XCOM 2 spielt in einer Zukunft, in der Aliens die Herrschaft über die Erde übernommen haben. Das sogenannte Advent-Regime regiert über die Menschen und verspricht diesen ein besseres Leben - was jedoch nicht ganz der Wahrheit entspricht. Der Spieler übernimmt die Kontrolle über den Widerstand, der gegen die außerirdischen Eroberer ankämpft.
